【中国，香港，2023年11月16日】由首都医科大学附属北京友谊医院申办的“术前新辅助放化疗联合PD-1抑制剂及胸腺法新治疗pMMR/MSS局部进展期中低位直肠癌的有效性和安全性研究：一项开放、多中心、前瞻性、单臂II期临床研究”（以下简称“直肠癌新辅助研究”）研究启动会议日前在北京成功召开。赛生药业控股有限公司（“赛生药业”或“公司”，连同其附属公司，统称“集团”，股份代号：6600.HK）、百济神州的医学团队出席会议。
该研究旨在探讨在错配修复完整型（pMMR）或微卫星稳定型（MSS）局部进展期中低位直肠癌患者中，使用术前新辅助放化疗联合替雷利珠单抗及胸腺法新的有效性及安全性，为此类患者探索更为安全有效的新辅助治疗方案。
直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一。由于直肠癌发病隐匿，早期临床症状不明显，且大部分人缺乏直肠癌诊治方面的知识，在我国，临床确诊的直肠癌病例中约75%已为中晚期病例，部分患者甚至就诊时己失去手术机会[1]。中低位直肠癌占我国确诊的直肠癌的多数。
对于局部进展期直肠癌患者，目前标准的治疗方案为新辅助放化疗（nCRT）联合全肠系膜切除术（TME）。然而，术前新辅助放化疗患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）目前约为11%-15%，仍有待提高[2-3]。同时，有文献报道术前新辅助放化疗的总生存率（overall survival，OS）与术后辅助放化疗相比并没有明显提高[4-5]。
在肿瘤免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂已经在MSI-H/dMMR的结直肠癌患者中显示出良好的有效性和安全性，并成为部分结直肠癌患者的标准治疗方案。然而，绝大部分结直肠癌患者为pMMR/MSS型，当前尚缺乏免疫治疗提高这类患者疗效的报道。
在由首都医科大学附属北京友谊医院发起的一项针对局部进展期中低位直肠癌患者的新辅助研究中，纳入初始可切除、单发、中低位的直肠癌患者，使用术前新辅助放化疗联合替雷利珠单抗治疗。在2021年4月至2022年6月期间，研究共有46例pMMR/MSS局部进展期直肠癌受试者完成手术治疗。疗效分析结果显示，pCR率为43.5%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为76.1%，根治性切除率为100%[6-7]。该研究的初步结果令人振奋，但仍有优化的可能，值得进一步探索。
近年来，越来越多的证据表明，胸腺法新与放疗、免疫检查点抑制剂联合使用可能具有协同作用。2018年的一篇回顾性临床研究[8]中表明，胸腺法新序贯伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗转移性黑色素瘤患者，可显著提高中位生存期（median overall survival, mOS）达38.4个月，而不使用胸腺法新的患者，mOS仅为8个月（p=0.03）。2020年发表的临床前研究显示[9]，在免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎小鼠模型中，胸腺法新改善了结肠的组织病理学并恢复了其上皮屏障的完整性，通过抵消炎症病理并提供粘膜稳态而免受免疫检查点抑制剂胃肠道毒性的影响。此外，2022年一项研究表明，胸腺法新能够有效降低接受根治性放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者急性放射性肺炎的发生率，研究组≥G2放射性肺炎的发生率显著低于对照组（36.2% vs 53.6%， P=0.040）[10]。因此，在局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗阶段，探索胸腺法新联合放疗和PD-1抑制剂治疗pMMR/MSS的pCR和临床疗效，令人期待。
赛生药业副总裁、研发总经理兼首席医学官毛力博士表示，“胸腺法新具有独特的免疫调节机制和优势，其与放疗和免疫检查点抑制剂的联用在肿瘤治疗中将大有可为。基于现有的研究基础，我们期待术前新辅助放化疗联合替雷利珠单抗及胸腺法新治疗pMMR/MSS局部进展期直肠癌的临床研究取得积极结果，从而进一步使广大患者获益。”
参考资料：
1.Zhu J , Liu A , Sun X , et al. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. Journal of clinical oncology 2020; 38(36):4231-4239.
2.Gérard J, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in t3-4 rectal cancers: results of ffcd 9203. J Clin Oncol. 2006;24(28):4620-5.
3.Bosset J, Calais G, Mineur L, et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer: preliminary results-EORTC 22921. J Clin Oncol. 2005;23(24):5620-7.
4.Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006;355(11):1114-23.
5.Wu F, Zhou C, Wu B, et al. Adding Adjuvants to Fluoropyrimidine-based Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer: An Option Worthy of Serious Consideration. J Cancer. 2021; 12(2):417-427.
6.Yao H, Yang Z, Gao J, et al. Safety and efficacy evaluation of long course neoadjuvant chemoradiotherapy plus tislelizumab followed by total mesorectal excision for locally advanced rectal cancer: Short-term results of a multicenter, phase II study. J Clin Oncol, 2022 (suppl 16): e15599.
7.Yang Z, Gao J, Zhang X, et al. Safety and efficacy evaluation of long-course neoadjuvant chemoradiotherapy plus tislelizumab followed by total mesorectal excision for locally advanced rectal cancer: Intermediate results of a multicenter, phase II study. Ann Oncol, 2022, 33 (suppl_9): S1445.
8.Danielli R, et al. Long-term follow up of metastatic melanoma patients treated with Thymosin alpha-1: investigating immune checkpoints synergy. Expert Opin Biol Ther. 2018;18(sup1):77-83.
9.Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosin α1 protects from CTLA-4 intestinal immunopathology. Life Sci Alliance. 2020;3(10):e202000662.
10.Liu F, Qiu B, Xi Y, Luo Y, Luo Q, Wu Y, Chen N, Zhou R, Guo J, Wu Q, Xiong M, Liu H. Efficacy of Thymosin α1 in Management of Radiation Pneumonitis in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Concurrent Chemoradiotherapy: A Phase 2 Clinical Trial (GASTO-1043). Int J Radiat Oncol Biol Phys.